Carrera

Jun 27, 2023

ObjetivoComparar el rendimiento de una ecuación de tasa de filtración glomerular específica (TFG) específica para receptores de riñón libre de raza recientemente desarrollada con las tres ecuaciones principales actuales para medir la TFG en receptores de trasplantes de riñón.

DiseñoEstudio de desarrollo y validación

Configuración17 cohortes en Europa, Estados Unidos y Australia (14 centros de trasplante, tres ensayos clínicos).

Participantes15 489 adultos (3622 en la cohorte de desarrollo (hospitales de Necker, Saint Louis y Toulouse, Francia), 11 867 en múltiples cohortes de validación externa) que recibieron trasplantes renales entre el 1 de enero de 2000 y el 1 de enero de 2021.

Medida de resultado principal La medida de resultado principal fue la TFG, medida según la práctica local. El rendimiento de las ecuaciones de TFG se evaluó mediante P30 (proporción de TFG estimada (eGFR) dentro del 30 % de la TFG medida (mGFR)) y clasificación correcta (concordancia entre eGFR y mGFR según los estadios de TFG). La ecuación race-free, basada en el nivel de creatinina, la edad y el sexo, se desarrolló utilizando regresiones lineales aditivas y multiplicativas, y su rendimiento se comparó con las tres ecuaciones principales actuales de GFR: Modificación de la dieta en la ecuación de enfermedad renal (MDRD), Crónica Ecuación de Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) 2009 y ecuación CKD-EPI 2021 sin raza.

Resultados El estudio incluyó a 15 489 participantes, con valores de 50 464 mGFR y eGFR. El FG medio fue de 53,18 ml/min/1,73 m2 (DE 17,23) en la cohorte de desarrollo y de 55,90 ml/min/1,73 m2 (19,69) en las cohortes de validación externa. Entre las ecuaciones actuales de GFR, la ecuación CKD-EPI 2021 sin carrera mostró el rendimiento más bajo en comparación con las ecuaciones MDRD y CKD-EPI 2009. Cuando se incluyó la raza en la ecuación de GFR específica del receptor de riñón, el rendimiento no aumentó. La ecuación de TFG específica del receptor de riñón libre de raza mostró un rendimiento significativamente mejorado en comparación con la ecuación CKD-EPI 2021 libre de raza y funcionó bien en las cohortes de validación externa (P30 que va del 73,0 % al 91,3 %). La ecuación de GFR específica del receptor de riñón libre de raza funcionó bien en varias subpoblaciones de receptores de trasplante de riñón estratificados por raza (P30 73,0-91,3%), sexo (72,7-91,4%), edad (70,3-92,0%), índice de masa corporal (64,5 -100 %), tipo de donante (58,5-92,9 %), edad del donante (68,3-94,3 %), tratamiento (78,5-85,2 %), nivel de creatinina (72,8-91,3 %), método de medición de la TFG (73,0-91,3 %), y el momento de la medición de la TFG después del trasplante (72,9-95,5%). Se desarrolló una aplicación en línea que calcula la TFG según el nivel de creatinina, la edad y el sexo del receptor (https://transplant-prediction-system.shinyapps.io/eGFR_equation_KTX/).

Conclusión Se desarrolló y validó una nueva ecuación de TFG específica para receptores de riñón sin raza utilizando múltiples cohortes internacionales grandes de receptores de trasplantes de riñón. La ecuación mostró una alta precisión y superó a la ecuación CKD-EPI 2021 sin raza que se desarrolló en personas con riñones nativos.

Registro de pruebaClinicalTrials.gov NCT05229939.

La predicción precisa de la tasa de filtración glomerular (TFG) es crucial para el tratamiento de pacientes con enfermedad renal crónica (ERC).12 Es particularmente importante para los receptores de trasplantes de riñón, que son una población de alto riesgo y en rápido crecimiento,3 que requieren un seguimiento estrecho y ejercen una enorme presión sobre los sistemas de salud en todo el mundo. La TFG es el parámetro más predictivo de la falla del injerto renal4 y, por lo tanto, se usa para impulsar el manejo del paciente y la toma de decisiones diarias,56 que incluyen volver a colocar a los pacientes en la lista de espera de trasplante o restablecer la diálisis.

Históricamente, las ecuaciones de GFR que predicen la GFR medida (mGFR) se basaron en el nivel de creatinina sérica o cistatina C, o ambos, como marcadores de filtración endógenos.789 ecuaciones de GFR,10 y podrían limitar la generalizabilidad en todo el mundo.11 Es importante destacar que estos individuos tenían riñones nativos y no alcanzaron la enfermedad renal en etapa terminal. Las ecuaciones se usaron posteriormente en receptores de trasplantes de riñón en todo el mundo,12 lo que ha sido criticado por el consorcio Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) en su intento de mejorar el manejo de los aloinjertos de riñón.13 De hecho, los estudios han demostrado una heterogeneidad sustancial en el rendimiento. de las ecuaciones de FG cuando se aplican a los receptores de trasplante renal14, lo que puede atribuirse a diferencias en esta población15 y características intrínsecas específicas de los receptores de trasplante renal14, como el uso de tratamiento inmunosupresor y tratamientos antimicrobianos frecuentes, así como eventos como rechazo y episodios de necrosis tubular.1617

En general, todavía existe la necesidad de una ecuación específica y más precisa para los receptores de trasplante de riñón.18 Según nuestra revisión de la literatura (consulte la tabla complementaria 1), solo se han desarrollado específicamente tres ecuaciones de GFR en receptores de trasplante de riñón, y la validación de estas ecuaciones fue obstaculizado por las deficiencias metodológicas, como un entorno de un solo centro, un tamaño de cohorte pequeño y la falta de un conjunto de validación externa. .

Recientemente, sobre la base de que el uso de la raza a veces se asoció con desigualdades en salud,21 se desarrollaron nuevas ecuaciones sin raza.22 Sin embargo, algunos estudios han mostrado potencial para una clasificación errónea sistemática cuando se usa un enfoque sin raza.2324 Hasta la fecha, la La cuestión de si estas nuevas ecuaciones funcionan bien en una población grande e internacional de receptores de trasplantes de riñón sigue sin respuesta.25 Para abordar esta necesidad insatisfecha, construimos una cohorte multinacional de más de 15 000 receptores de trasplantes de riñón con 50 000 mediciones de GFR de 17 cohortes de trasplantes. en siete países para desarrollar una nueva ecuación de GFR específica para receptores de riñón sin raza y comparó su desempeño con los de las tres principales ecuaciones de GFR actuales, incluida la ecuación de 2021 de la Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) sin raza.

Nuestro estudio es un estudio de desarrollo y validación de ecuaciones de GFR. Se incluyeron diecisiete cohortes (que eran centros de trasplante o ensayos clínicos) de receptores adultos de trasplante de riñón de siete países. La cohorte de desarrollo (n=3622) estuvo compuesta por pacientes consecutivos incluidos prospectivamente el día del trasplante (donación viva o fallecida) en Necker Hospital (n=2737), Saint Louis Hospital (n=374) y Toulouse Hospital (n= 511) en Francia entre el 1 de enero de 2000 y el 1 de enero de 2021. Los datos clínicos se anonimizaron y se ingresaron continuamente en el conjunto de datos unificados del Paris Transplant Group (https://paristransplantgroup.com) utilizando un protocolo estandarizado y compartido para garantizar la armonización (ver métodos complementarios). 1.1 y el protocolo de estudio registrado).

Para la validación externa de la ecuación, contactamos con 55 centros y ensayos adicionales en todo el mundo: de Europa (n=17), Estados Unidos (n=21), América del Sur (n=2), Canadá (n=3), Asia ( n=9), África (n=2) y Oceanía (n=1). Estas cohortes se seleccionaron en función de la actividad de trasplante del centro, la actividad investigadora y las publicaciones previas relacionadas con la TFG. Los datos requeridos para ser incluidos en el estudio se basaron en publicaciones previas sobre ecuaciones de GFR7826 e incluyeron mGFR, nivel de creatinina, edad, sexo y raza. Catorce cohortes tenían la información requerida y acordaron proporcionar los datos. La validación externa finalmente se llevó a cabo en conjuntos de datos de receptores de trasplantes de riñón del Hospital de Montpellier, Francia (n = 1486); Hospital Tenon, Francia (n=469); Hospital de Lyon, Francia (n=248); Hospital Saint Etienne, Francia (n=446); Hospital de la Clínica Mayo, MN, EE. UU. (n = 4062); Hospital de la Clínica Mayo, Florida, EE. UU. (n = 709); Evaluación de belatacept de nefroprotección y eficacia como ensayo de inmunosupresión de primera línea (BENEFIT) y evaluación de belatacept de nefroprotección y eficacia como ensayo de inmunosupresión de primera línea: donantes con criterios extendidos (BENEFIT-EXT) 2728 (n = 981); Ensayo de bloqueo de angiotensina II para nefropatía crónica por aloinjerto (ABCAN)29 (n=139); Hospital de Bérgamo, Italia (n=196); Hospital de Zagreb, Croacia (n=883); Groningen Kidney Centre, Países Bajos (n=1738); Unidad de Trasplantes de Sydney, Australia (n=430); y el Hospital Universitario de Aarhus, Dinamarca (n=80), entre el 1 de enero de 2000 y el 1 de enero de 2021 (ver métodos complementarios 1.2). Los datos de los dos hospitales de Mayo Clinic y de los dos ensayos BENEFIT se combinaron y, por lo tanto, representan dos cohortes únicas en la sección de resultados. Las tablas complementarias 2-4 brindan detalles sobre el sistema de asignación de órganos y la recopilación de datos.

Para cada receptor de trasplante de riñón, recopilamos información sobre edad, sexo, altura, peso, índice de masa corporal (IMC), causa de la enfermedad renal en etapa terminal, nivel de creatinina sérica (en mg/dL; 1 mg/dL = 88,4 μmol/L ), mGFR (mL/min/1.73m2), raza (negro versus no negro) y tratamiento (basado en inhibidor de calcineurina y basado en objetivo de rapamicina en mamíferos). Para cada donante recolectamos información sobre edad, sexo, hipertensión, diabetes mellitus, nivel de creatinina sérica (mg/dL) y tipo de donante (vivo versus fallecido). Las variables de trasplante recogidas fueron el trasplante renal previo, el tiempo de isquemia fría, la función retardada del injerto (definida como la necesidad de diálisis en la primera semana tras el trasplante) y el número de desajustes del antígeno leucocitario humano (HLA) A, B y DR (suplementario). métodos 1.3). Cinco autores (MR, SAA, GD, OA y AL) evaluaron y verificaron los datos informados en este estudio.

El resultado a predecir (mGFR) se evaluó mediante varios métodos de medición: 51Cr-EDTA, ácido dietilentriaminopentaacético (99Tc-DTPA), inulina, iotalamato o depuración de iohexol. La elección del método de medición de GFR estuvo determinada por la preferencia del centro de trasplantes, ya que los marcadores difieren en términos de disponibilidad, costo y experiencia.30 Los estudios han demostrado que estos métodos funcionan de manera similar para medir GFR313233 y que el sesgo es bajo.30 La tabla complementaria 5 resume los métodos de laboratorio utilizados.

El centro principal de la cohorte de desarrollo utilizó el aclaramiento de 51Cr-EDTA para medir la TFG. A los pacientes se les administró 0,5 microCuries/kg de 51Cr-EDTA (GE Healthcare; Vélizy-Vil-Lacoublay, Francia) por vía intravenosa como bolo primario único, seguido de una infusión constante de 51Cr-EDTA. Luego se evaluó la depuración promedio de 51Cr-EDTA en orina, 51Cr-EDTA en plasma y creatinina en orina durante seis períodos de depuración consecutivos de 30 minutos, y las mediciones se promediaron y estandarizaron para el área de superficie corporal (1,73 m2), con el área de superficie corporal calculada usando el Fórmula de Du Bois.34

Los niveles de creatinina sérica y urinaria se midieron mediante el método colorimétrico de creatinina Jaffe Gen. 2 (CREJ2) (Roche) antes de 2011 y posteriormente utilizando el ensayo Multigent Creatinine (Enzymatic) (Sentinel Diagnostics) rastreable al Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (calibrado usando espectrometría de masas por dilución de isótopos).

La TFG se estimó utilizando la ecuación Modification of Diet in Renal Disease,7 la ecuación CKD-EPI 2009,8 y la ecuación race-free CKD-EPI 2021,22 utilizando el nivel de creatinina, el receptor, la edad, el sexo y la raza cuando fue necesario. Utilizamos estas ecuaciones porque son las recomendadas por las últimas guías sobre el manejo de la enfermedad renal y corresponden a las ecuaciones más utilizadas en la práctica clínica de trasplantes.3536

Seguimos el Informe transparente de un modelo de predicción multivariable para el pronóstico o diagnóstico individual (TRIPOD)37 para informar el modelo que desarrollamos (consulte la tabla complementaria 6). Las variables continuas se presentan como medias y desviaciones estándar (SD) o medianas y rangos intercuartílicos (IQR), según corresponda. Las medias y proporciones entre los grupos se compararon con la prueba t de Student, un análisis de varianza o la prueba de χ2 (o la prueba exacta de Fisher, si correspondía).

Para desarrollar la ecuación de la TFG específica del receptor de riñón, utilizamos regresiones lineales38 con la TFGm como resultado y las variables del receptor como variables explicativas. Desarrollamos modelos aditivos,39 y también desarrollamos modelos multiplicativos, asumiendo que la multiplicación de las variables receptoras podría proporcionar mejores desempeños que su suma. En general, nos aseguramos de que nuestros modelos siguieran los supuestos estándar de regresión, incluida una variación igual del resultado, una distribución normal o uniforme de las variables explicativas, una asociación lineal entre el resultado y las variables explicativas, y ninguna colinealidad de las variables explicativas. Por lo tanto, para asegurar la normalidad, registramos los valores de creatinina transformados. Para garantizar que la asociación entre mGFR y el valor de creatinina transformado logarítmicamente fuera lineal, también transformamos logaritmo (logaritmo natural) el mGFR. Aplicamos una función polinomial al valor de creatinina transformada logarítmicamente para identificar la asociación entre el valor potencial de creatinina transformada logarítmicamente de grado n y la TFGm transformada logarítmicamente, lo que puede informar al modelo. El factor de inflación de la varianza se calculó para cada parámetro de cada modelo para medir la colinealidad de las variables explicativas. Utilizamos los métodos paso a paso, así como un enfoque más pragmático que comprende probar muchas combinaciones de variables, aunque no se asociaron significativamente con mGFR en el análisis univariante, con valores de P <0,05. Las combinaciones de parámetros se basaron en la literatura científica782640, la búsqueda bibliográfica realizada en el presente estudio y la experiencia de los numerosos nefrólogos e investigadores involucrados en este estudio. De acuerdo con estas parametrizaciones, seleccionamos el modelo que mostraba los mejores rendimientos y desarrollamos una ecuación de TFG específica del receptor de riñón libre de raza basada en la lista final de parámetros. Debido al bajo número de datos faltantes, no se realizó la imputación. Las tablas complementarias 6-8 brindan detalles adicionales sobre el desarrollo de la ecuación.

El ajuste del modelo se evaluó con cinco métricas: R2 ajustado, error cuadrático medio, error absoluto medio, criterio de información de Akaike y criterio de información bayesiano. Los rendimientos de predicción de las ecuaciones desarrolladas se evaluaron con el P30, que es la proporción de la TFG estimada (TFGe) dentro del 30 % de la TFGm22, y con una clasificación correcta22, que es la concordancia entre la TFGe y la TFGm según los estadios KDIGO para GFR41 (GFR de >90, 60-89, 45-59, 30-44, 15-29 y <15 ml/min/1,73 m2).

En primer lugar, investigamos el rendimiento de las ecuaciones de GFR específicas del receptor de riñón en la cohorte de desarrollo. Luego aplicamos la ecuación a las cohortes de validación externa y evaluamos los desempeños. Para cada cohorte, también evaluamos los rendimientos de la ecuación de GFR específica del receptor de riñón basada en la ecuación Modification of Diet in Renal Disease, la ecuación CKD-EPI 2009 y la ecuación race-free CKD-EPI 2021. Comparamos los rendimientos de las diferentes ecuaciones con una prueba de Wilcoxon para identificar la que funcionó mejor.

Para explorar otras selecciones de modelos, realizamos regresiones de Lasso. Calculamos los rendimientos del modelo utilizando los coeficientes de la regresión de Lasso y de la regresión lineal estándar con los parámetros seleccionados por Lasso. Además, investigamos el desempeño de las ecuaciones de GFR en varias subpoblaciones: pacientes no negros (es decir, pacientes de razas distintas a la negra), pacientes negros, pacientes masculinos, pacientes femeninos, pacientes mayores (mediana de edad 61,1 años (rango intercuartil 58,0-67,6), basado en la mediana de edad general de los pacientes), pacientes más jóvenes (mediana de edad 44,1 años (35,5-50,0)), pacientes con bajo peso (IMC <18,5), pacientes con peso normal (IMC 18,5-25), pacientes con sobrepeso (IMC >25), pacientes obesos42 (IMC >30), pacientes con valores de creatinina medidos por método enzimático, pacientes con valores de creatinina medidos por método colorimétrico, pacientes con valores de TFG medidos mediante aclaramiento de 99Tc-DTPA, pacientes con valores de TFG medidos pacientes con depuración de 51Cr-EDTA, pacientes con valores de TFG medidos mediante depuración de inulina, pacientes con valores de TFG medidos mediante depuración de iohexol, pacientes con valores de TFG medidos mediante depuración de iotalamato, pacientes con aloinjerto de donante vivo, pacientes con aloinjerto de donante fallecido , pacientes con un aloinjerto de un donante más joven, pacientes con un aloinjerto de un donante mayor, pacientes cuya edad de discrepancia con el donante es >10 años, pacientes cuya edad de discrepancia con el donante es <10 años, pacientes tratados con regímenes basados ​​en inhibidores de la calcineurina , pacientes tratados con regímenes basados ​​en inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos, pacientes tratados con belatacept, pacientes con TFG medida antes de un año después del trasplante, pacientes con TFG medida después de un año después del trasplante, pacientes con trasplante preventivo y pacientes que recibieron un trasplante después del inicio de la diálisis.

Utilizamos R (versión 3.2.1) y STATA (versión 14) para los análisis descriptivos y de predicción. Consideramos que los valores de P <0,05 eran significativos y todas las pruebas fueron de dos colas.

Ningún paciente o miembro del público participó directamente en el diseño, la realización o el informe de esta investigación.

En total, se incluyeron en el estudio 15 489 participantes, en los que se midieron y estimaron 50 464 valores de TFG. La cohorte de desarrollo incluyó un total de 3622 pacientes de tres centros y 8827 evaluaciones de GFR. La cohorte de validación externa incluyó un total de 11 867 pacientes de 11 centros y tres ensayos, y 41 637 evaluaciones de GFR. La mediana de tiempo desde el trasplante hasta la evaluación de la TFG fue de 2,08 años (IQR 0,50-6,00 años). El FG medio fue de 53,18 (DE 17,23) en la cohorte de desarrollo y de 55,90 (19,69) en las cohortes de validación externa. La TFG se distribuyó normalmente en todas las cohortes (véanse las figuras complementarias 1 y 2). Las tablas complementarias 3 y 4 describen los sistemas de asignación, el tratamiento de inducción y los métodos para medir el nivel de creatinina y la TFG en las cohortes de desarrollo y validación externa. La tabla 1 muestra las características basales de las cohortes (véanse las tablas complementarias 9-12 para las características por centro).

Características basales de las cohortes de desarrollo y validación. Los valores son números (porcentaje) a menos que se indique lo contrario

En los centros de validación externa, el P30 para la ecuación Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal fue del 92,3% en Montpellier, 81,1% en Tenon, 89,5% en Lyon, 83,9% en Saint-Etienne, 82,4% en Mayo Clinic, 88,5% en el Ensayo ABCAN, 79,1 % en BENEFIT, 94,3 % en Bérgamo, 57,1 % en Zagreb, 91,2 % en Groningen, 74,0 % en Sydney y 89,9 % en Aarhus (fig. 1). Los valores correspondientes de P30 para la ecuación CKD-EPI 2009 fueron 91,3%, 81,3%, 79,0%, 82,8%, 82,4%, 88,5%, 75,3%, 90,3%, 63,6%, 91,1%, 77,3% y 86,3%, y para la ecuación CKD-EPI 2021 sin carrera fue 88,4 %, 82,1 %, 70,2 %, 77,2 %, 83,4 %, 85,6 %, 71,6 %, 84,2 %, 70,6 %, 87,0 %, 78,3 % y 83,5 %. La figura 1 presenta los valores de clasificación correctos. En general, la ecuación CKD-EPI 2021 sin carrera mostró el rendimiento más bajo en la estimación de mGFR (consulte la tabla complementaria 13). La tabla complementaria 14 muestra los intervalos de confianza para el P30 y los valores de clasificación correctos, y la tabla complementaria 15 muestra los intervalos de confianza para los valores de P10.

P30 (proporción de eGFR dentro del 30 % de mGFR) y clasificación correcta (concordancia entre eGFR y mGFR según las etapas de GFR) métricas para cuatro ecuaciones de GFR en cohortes de desarrollo y cohortes de validación externa. La eGFR se calculó sobre la base del nivel de creatinina del receptor, la edad, el sexo y la raza (si así lo requiere la ecuación). ABCAN=Bloqueo de angiotensina II para la nefropatía crónica del injerto; BENEFIT=Evaluación de Belatacept de nefroprotección y eficacia como ensayo de inmunosupresión de primera línea; BENEFICIO-EXT=Evaluación de belatacept de nefroprotección y eficacia como donante de criterios de ensayo de inmunosupresión de primera línea-EXTENDIDO; CKD-EPI=Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica; TFG=tasa de filtración glomerular; eGFR=tasa de filtración glomerular estimada; KRS = específico del receptor de riñón; mGFR = tasa de filtración glomerular medida; MDRD=Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal

En función de las métricas utilizadas para evaluar el ajuste del modelo y el rendimiento de la predicción de la ecuación, desarrollamos una nueva ecuación de GFR específica para receptores de riñón sin raza. Cuando investigamos el impacto de usar la raza en la ecuación, las actuaciones permanecieron sin cambios (véanse las figuras complementarias 3-6). El mejor modelo se basó en un modelo aditivo (ver ecuación). Esta ecuación mostró un buen R2 ajustado de 0,73 y un buen error cuadrático medio de 0,18. La tabla complementaria 8 presenta las diferentes métricas utilizadas para evaluar el ajuste del modelo, y la tabla complementaria 7 presenta los pasos para desarrollar la ecuación. La tabla complementaria 16 muestra el modelo final.

El uso de regresiones de Lasso para la selección del modelo no se asoció con un aumento en los rendimientos del modelo (P30 de 89,8%). En cambio, el uso de regresiones de Lasso resultó en un modelo más complejo y, por lo tanto, menos implementable y utilizable clínicamente (consulte la tabla complementaria 17).

Los valores P30 y de clasificación correctos para la ecuación de TFG específica del receptor de riñón libre de raza en la cohorte de desarrollo fueron 89,8 % y 75,1 %, respectivamente (fig. 1 y fig. 2). El P30 de la ecuación de TFG específica del receptor de riñón sin raza en los centros de validación externa fue del 88,5 % en Montpellier, 86,4 % en Tenon, 86,3 % en Lyon, 83,2 % en Saint-Etienne, 84,1 % en la Clínica Mayo, 90,6 % en el ensayo ABCAN, el 78,4% en BENEFIT, el 91,3% en Bérgamo, el 73,0% en Zagreb, el 90,6% en Groningen, el 80,6% en Sydney y el 85,6% en Aarhus. La figura 1 muestra los valores de clasificación correctos.

Distribución de eGFR según mGFR en cohorte de desarrollo y cohortes de validación externa. La TFGe se calculó con la ecuación de TFG específica del receptor de riñón en función del nivel de creatinina, la edad y el sexo del receptor. P30 es la proporción de eGFR dentro del 30% de mGFR. La clasificación correcta es la concordancia entre eGFR y mGFR según los estadios de GFR. ABCAN=Bloqueo de angiotensina II para la nefropatía crónica del injerto; BENEFIT=Evaluación de Belatacept de nefroprotección y eficacia como ensayo de inmunosupresión de primera línea; BENEFICIO-EXT=Evaluación de belatacept de nefroprotección y eficacia como donante de criterios de ensayo de inmunosupresión de primera línea-EXTENDIDO; CKD-EPI=Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica; TFG=tasa de filtración glomerular; eGFR=tasa de filtración glomerular estimada; KRS = específico del receptor de riñón; mGFR = tasa de filtración glomerular medida

En general, los rendimientos de la ecuación de TFG específica del receptor de riñón libre de carrera fueron similares a los de la ecuación de Modificación de la dieta en la enfermedad renal, que utiliza un factor de corrección para la raza (P = 0,85), pero mostró un mejor rendimiento que el CKD-EPI 2009 (P = 0,04) y ecuaciones CKD-EPI 2021 sin carrera (P = 0,003) (ver tabla complementaria 13). Sobre la base de estos hallazgos, desarrollamos una aplicación en línea que estima la TFG en función del nivel de creatinina, la edad y el sexo del receptor (https://transplant-prediction-system.shinyapps.io/eGFR_equation_KTX/).

En total, se incluyeron 598 pacientes de raza negra en las cohortes de validación externa. Cuando nos centramos en los centros con pacientes de raza negra, el P30 de la ecuación de TFG específica del receptor de riñón libre de raza para pacientes que no eran de raza negra fue del 88,5 % para Montpellier, 87,5 % para Tenon, 78,6 % para BENEFIT y 84,4 % para Mayo Clinic, mientras que para los pacientes negros los valores correspondientes fueron 88,7%, 83,6%, 76,6% y 74,1%. Las figuras complementarias 5 y 6 muestran los valores de clasificación correctos. En general, la ecuación de GFR específica del receptor de riñón libre de raza funcionó mejor que la ecuación actual CKD-EPI 2021 libre de raza (véanse las figuras complementarias 5 y 6). Se encontró que la ecuación de GFR específica del receptor de riñón libre de raza subestimaba ligeramente la mGFR en pacientes de raza negra y no negra (fig. 3). También encontramos que la ecuación de GFR específica del receptor de riñón sin raza funcionó bien en personas de otras etnias, como árabes, indios, personas de otro origen asiático y pacientes hispanos de las cohortes francesas y los centros de la clínica Mayo (consulte la figura complementaria 7 ). Para tener una mejor idea del rendimiento de la ecuación de GFR específica del receptor de riñón libre de carrera, consulte la figura 8 complementaria para los gráficos de Bland-Altman para cada cohorte.

P30 (proporción de eGFR dentro del 30 % de mGFR) y clasificación correcta (concordancia entre eGFR y mGFR según las etapas de GFR) métricas para cuatro ecuaciones de GFR en cohortes de validación externa cuando se estratifican por raza, sexo, edad (umbral establecido en la mediana) y tipo de donante. La TFGe se calculó con una ecuación de TFG específica del receptor de riñón libre de raza en función del nivel de creatinina, la edad y el sexo del receptor. Las figuras complementarias 5-35 muestran comparaciones con las ecuaciones Modification of Diet in Renal Disease, CKD-EPI 2009 y race-free CKD-EPI 2021. eGFR=tasa de filtración glomerular estimada; KRS = específico del receptor de riñón; mGFR = tasa de filtración glomerular medida

Investigamos el rendimiento de predicción de la ecuación de GFR específica del receptor de riñón libre de carrera en una serie de subpoblaciones clave. En general, la ecuación mostró buenos resultados de predicción en pacientes masculinos (figura 9 complementaria), pacientes femeninos (figura 10 complementaria), pacientes mayores (figura 11 complementaria), pacientes más jóvenes (figura 12 complementaria), pacientes con bajo peso (figura 13 complementaria), pacientes normopeso (suplemento figura 14), pacientes con sobrepeso (suplemento figura 15), pacientes obesos (suplemento figura 16), pacientes con valores de creatinina medidos por método enzimático (suplemento figura 17), pacientes con valores de creatinina medidos por método colorimétrico ( figura complementaria 18), pacientes con valores de TFG medidos utilizando aclaramiento de 99Tc-DTPA (figura complementaria 19), pacientes con valores de TFG medidos utilizando aclaramiento de 51Cr-EDTA (figura complementaria 20), pacientes con valores de TFG medidos utilizando aclaramiento de inulina (figura complementaria 21) , pacientes con valores de TFG medidos mediante depuración de iohexol (figura 22 complementaria), pacientes con valores de TFG medidos mediante depuración de iotalamato (figura 23 complementaria), pacientes con aloinjerto de donante vivo (figura 24 complementaria), pacientes con aloinjerto de donante fallecido donante (figura complementaria 25), pacientes con aloinjerto de donante más joven (figura complementaria 26), pacientes con aloinjerto de donante mayor (figura complementaria 27), pacientes cuya discrepancia de edad con el donante era >10 años (figura complementaria 28 ), pacientes cuya discrepancia de edad con el donante era <10 años (figura complementaria 29), pacientes tratados con regímenes basados ​​en inhibidores de la calcineurina (figuras complementarias 30 y 32), pacientes tratados con regímenes basados ​​en el inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (figuras complementarias 31 y 32 ), pacientes tratados con belatacept (figura complementaria 33), pacientes con valores de TFG medidos antes de un año postrasplante (figura complementaria 34), pacientes con valores de TFG medidos después de un año postrasplante (figura complementaria 35), pacientes con trasplante emptivo (figura complementaria 36), y pacientes que recibieron un trasplante tras el inicio de diálisis (figura complementaria 36). En general, para todas las subpoblaciones, la ecuación de TFG específica del receptor de riñón libre de raza funcionó mejor que la ecuación CKD-EPI 2021 libre de raza.

En este estudio de desarrollo y validación que comprende 15 489 receptores de trasplante de riñón y 50 464 mediciones de GFR, desarrollamos una nueva ecuación de GFR específica para receptores de riñón sin raza para estimar la GFR. Comparamos el rendimiento de esta ecuación con las de las tres principales ecuaciones de GFR actuales desarrolladas en individuos con riñones nativos y llegamos a la conclusión de que la ecuación de GFR específica del receptor de riñón libre de raza funcionó mejor en los receptores de trasplante de riñón que las ecuaciones de GFR actuales. La ecuación desarrollada recientemente cumple con un requisito específico para esta población y evita la necesidad de incluir la raza como una variable en comparación con los modelos históricos.

En 2021, el consorcio KDIGO lanzó una serie de conferencias para mejorar el manejo de los aloinjertos renales.13 Uno de los temas clave reconocidos de esta iniciativa fueron las diferencias fundamentales entre los individuos con riñones nativos y aquellos con riñones trasplantados con respecto al metabolismo y la secreción de creatinina y, por lo tanto, el efecto en la estimación de la TFG. El uso frecuente de corticosteroides en los receptores de trasplantes de riñón provoca un efecto catabólico directo43 que conduce a una masa muscular esquelética más baja y, por lo tanto, altera la proporción entre la masa muscular y el peso corporal total.44 La masa muscular anormal también resulta de otros eventos catabólicos comunes en los receptores de trasplantes de riñón, que incluyen infecciones y episodios de rechazo agudo.16 Además, la secreción de creatinina en los receptores de trasplantes de riñón es bloqueada por fármacos de uso común como trimetoprima-sulfametoxazol,45 y a través de episodios de rechazo crónico y necrosis tubular aguda.17 Por lo tanto, los receptores de trasplantes de riñón representan una población compleja y diferenciada. en términos de comorbilidades46 y determinantes de insuficiencia renal y muerte4. En general, esta complejidad multidimensional justificó la necesidad de desarrollar una ecuación para estimar la TFG en receptores de trasplante renal y podría explicar nuestros hallazgos de rendimientos más bajos de las ecuaciones de TFG desarrolladas en individuos con riñones nativos .

Recientemente se ha cuestionado el uso de la raza para estimar la función renal.47 Se ha sugerido que incluir un coeficiente de raza podría retrasar la derivación a un nefrólogo.2148 Los estudios también han demostrado que no incluir la raza puede conducir a una clasificación errónea sistemática23 y a una sobreestimación del diagnóstico de ERC en negros y, por lo tanto, el sobretratamiento y el aumento de los costos de atención médica.2449 Otro estudio también encontró que en pacientes con cáncer, la eliminación de la raza de la ecuación de GFR condujo a un tratamiento insuficiente de los pacientes negros y afectó negativamente sus resultados.50 Por lo tanto, investigamos el impacto de la raza en la ecuación de TFG específica del receptor de riñón. Curiosamente, la inclusión de la raza en nuestra ecuación no se asoció con un aumento estadísticamente significativo en el rendimiento. En base a este hallazgo, nuestra ecuación no tiene raza, lo que es consistente con nuestro hallazgo de que la ecuación de GFR específica del receptor de riñón libre de raza funciona bien en pacientes de raza negra. Además, la ecuación funcionó mejor que la ecuación CKD-EPI 2021 sin raza en pacientes negros europeos, pero tuvo un rendimiento similar en pacientes negros norteamericanos, lo que sugiere que estas dos poblaciones pueden diferir.

Una de las métricas de referencia para evaluar el rendimiento de las ecuaciones de TFG es el sesgo de la mediana, que es la diferencia de la mediana sin procesar entre la TFGm y la TFGe. Sin embargo, el sesgo de la mediana es propenso a sesgarse a sí mismo, ya que es desigual entre los valores de mGFR bajos y altos. Este sesgo en el sesgo de la mediana se destacó en un estudio fundamental en 2020,24 en el que se encontró que las ecuaciones CKD-EPI subestimaban la TFGm en valores inferiores a 60 ml/min/1,73 m2 y sobrestimaban la TFGm en valores superiores a 60 ml/min /1,73m2. Dado que hay más valores superiores a 60 ml/min/1,73 m2, la métrica de sesgo indica que las ecuaciones de CKD-EPI en general sobrestiman la TFGm, lo que no sucede con los valores más bajos. Este sesgo también es visible en un estudio reciente con nuevas ecuaciones sin raza.22 Por estas razones, decidimos no usar el sesgo de la mediana y nos enfocamos en el P30 y la clasificación correcta, que son métricas más confiables. Reconocemos que en varios centros la ecuación de TFG específica del receptor de riñón libre de carrera subestimó la TFGm, especialmente en niveles más altos.

Para evitar producir un modelo sesgado por el uso de procedimientos paso a paso solamente, o la evaluación univariante de asociaciones,5152 adoptamos un enfoque alternativo de selección de variables que comprende procedimientos paso a paso, evaluación univariante de asociaciones, la investigación de muchas combinaciones de parámetros basados ​​en la búsqueda bibliográfica realizada en el presente estudio, y la experiencia de los numerosos nefrólogos e investigadores implicados en el estudio. Además, las regresiones penalizadas con Lasso no se utilizaron para generar la ecuación final del FG debido a que los rendimientos correspondientes fueron similares, con un mayor número de parámetros identificados en el modelo final, lo que sería más difícil de implementar y utilizar en la práctica clínica.

Demostramos que el rendimiento de la ecuación de GFR específica del receptor de riñón sin raza, desarrollada sobre la base de un gran número de mediciones de GFR, fue bueno independientemente de la raza, el sexo, la edad, el índice de masa corporal, el tipo de donante, la edad del donante, la edad del receptor. discrepancia entre donante y receptor, tratamientos, si el trasplante fue preventivo o posterior al inicio de la diálisis y método utilizado para medir el nivel de creatinina y la TFG. Además, nuestra ecuación fue validada externamente en Francia, Europa, Australia y EE. UU. Este último punto es crucial ya que el "americancentrismo" en las ecuaciones de GFR (las ecuaciones de GFR actuales se desarrollaron principalmente en pacientes norteamericanos) puede dificultar la generalización.10

Con base en estos resultados, pensamos que la ecuación de GFR específica del receptor de riñón libre de raza podría contribuir a decisiones clínicas más precisas para los receptores de trasplante de riñón. En particular, nuestra ecuación puede ser de interés en los ensayos clínicos, ya que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. y la Agencia Europea de Medicamentos están actualmente dispuestas a considerar una disminución de la TFG como criterio de valoración sustituto de la insuficiencia renal para los ensayos clínicos.53

Este estudio tiene limitaciones. En primer lugar, no pudimos desarrollar ecuaciones basadas en la cistatina C, o usar las nuevas ecuaciones basadas en la cistatina C sin raza, porque ninguno de los centros incluidos realizó evaluaciones de cistatina C de rutina. Sin embargo, la mayoría de los centros de trasplante en todo el mundo no realizan evaluaciones de cistatina C, lo que hace que nuestra ecuación se adapte bien a la práctica clínica actual. En segundo lugar, no teníamos datos sobre marcadores genéticos de ascendencia, que no están disponibles para la mayoría de las cohortes en todo el mundo. Por lo tanto, utilizamos el enfoque binario de raza (negro versus no negro), como en estudios previos que desarrollaron ecuaciones de GFR. Sin embargo, demostramos que nuestra ecuación sin raza funcionó bien en pacientes negros y no negros. También mostramos en el análisis de sensibilidad que nuestra ecuación se desempeñó bien en grupos étnicos adicionales, que comprenden personas de origen árabe, indio y de otros orígenes asiáticos, y personas hispanas. En tercer lugar, reconocemos el bajo número de pacientes negros incluidos en el estudio. Además, validamos la ecuación de TFG específica del receptor de riñón libre de raza en pacientes europeos y estadounidenses. Es importante seguir validando la ecuación en otros centros de trasplante, como los centros de trasplante de América del Sur o Asia. Además, aunque presentamos los rendimientos de las ecuaciones de GFR según el tratamiento inmunosupresor, no pudimos recuperar estos datos para la mayoría de las cohortes de validación externa. Se necesitan más investigaciones para determinar el impacto del tratamiento inmunosupresor en la ecuación de GFR específica del receptor de riñón libre de raza. Por último, aunque los pacientes no participaron en el diseño y la realización del estudio, planeamos involucrar a asociaciones de pacientes como RENALOO y FNAIR para la difusión de los hallazgos del estudio, dado el importante impacto que tendrá la ecuación de GFR específica del receptor de riñón sin raza en el trasplante. cuidado de la salud.

Desarrollamos y validamos una nueva ecuación de TFG específica para receptores de riñón sin raza, que mostró un buen rendimiento. En particular, la ecuación de GFR específica del receptor de riñón libre de raza funciona mejor que la ecuación CKD-EPI 2021 libre de raza desarrollada en individuos con riñones nativos y fue validada en varios países y subpoblaciones. Nuestra ecuación se basa en la medición de creatinina, ya que la mayoría de los centros de trasplante no evalúan la cistatina C en la práctica clínica habitual. Estudios adicionales que utilicen cistatina C podrían ayudar a mejorar el rendimiento de la ecuación. Con base en estos resultados, creemos que la ecuación de GFR específica del receptor de riñón libre de carrera puede contribuir a una toma de decisiones clínicas más precisa y confiable en el cuidado diario de los receptores de trasplante de riñón.

La predicción precisa de la tasa de filtración glomerular (TFG) es crucial para el manejo y seguimiento de los receptores de trasplante renal; sin embargo, las ecuaciones de GFR actuales se desarrollaron en pacientes con riñones nativos, y el "americentrismo" en la estimación de las ecuaciones de GFR también puede ser una preocupación.

El consorcio Kidney Disease: Improving Global Outcomes ha abogado por nuevas ecuaciones sin raza en los receptores de trasplantes de riñón

En los estudios previos que desarrollaron ecuaciones de GFR específicas para trasplante de riñón, la validación de las ecuaciones se vio obstaculizada por deficiencias metodológicas como el diseño de un solo centro, el tamaño de cohorte pequeño y la falta de conjuntos de validación externos

Una ecuación de TFG específica para receptores de riñón sin raza recientemente desarrollada en cohortes bien fenotipadas en Francia, Europa, Oceanía y los EE.

La ecuación de TFG específica para receptores de riñón sin carrera debería ayudar en la adopción de ecuaciones de TFG sin carrera sin afectar la predicción de la TFG en pacientes de raza negra

En general, debido a los altos rendimientos en varios países y subpoblaciones, la ecuación de TFG específica para receptores de riñón sin raza puede ayudar a mejorar el seguimiento y la estratificación del riesgo de los pacientes en todo el mundo.

Cada paciente de la cohorte del Paris Transplant Group proporcionó su consentimiento informado por escrito para ser incluido en la base de datos del Paris Transplant Group. Esta base de datos ha sido aprobada por la Comisión Nacional Francesa de Bioinformática, Datos y Libertad del Paciente (registro CNIL n.º 363505, validado el 3 de abril de 1996). Las juntas de revisión institucional de los centros participantes del Paris Transplant Group aprobaron el estudio.

Los datos están disponibles del autor correspondiente en [email protected] previa solicitud razonable solo con fines de investigación. Los datos de nivel de participantes no identificados de la cohorte de desarrollo estarán disponibles a pedido razonable. Las solicitudes serán evaluadas por los miembros del Grupo de Trasplantes de París. Para las cohortes de validación, el acceso a los datos no está cubierto por nuestros acuerdos de transferencia de datos.

Agradecemos a Andrew S Levey y Lesley A Inker por sus comentarios sobre los métodos y hallazgos del manuscrito y a Radu Vadanici por proporcionar datos de BENEFIT y BENEFIT-EXT.

Colaboradores: MR y SAA contribuyeron igualmente al artículo como co-primeros autores. AJB y AL contribuyeron al artículo como co-últimos autores. MR y AL diseñado y supervisado el estudio. IJ, GD, YL, NBJ, LD, IM, CM, DP, VP, MLQ, TL, MS, BB, PR, LM, HI, MBN, AM, BN, SB, RP, SBa, CL, NK, BS, HW, AD, FV, GR, CLeg, AB y AL recopilaron los datos. MR, SAA y AL analizaron los datos y escribieron el borrador original del manuscrito. MR, SAA, IJ, GD, YL, NBJ, LD, IM, CM, DP, VP, MLQ, TL, MS, BB, PR, LM, HI, MBN, AM, BN, SB, RP, SBa, XJ, CL, NK, BS, HW, AD, FV, GR, CLeg, AB y AL revisaron y editaron el manuscrito. MR y AL son los garantes. El autor correspondiente da fe de que todos los autores enumerados cumplen con los criterios de autoría y que no se han omitido otros que cumplen con los criterios.

Financiamiento: Este estudio recibió apoyo financiero del gobierno francés a través de la Agencia Nacional de Investigación bajo el programa "Investissements d'avenir" KTD-Innov (subvención ANR-17-RHUS-0010) y el programa de investigación e innovación Horizon Europe 2020 de la Unión Europea UE -TREN (subvención nº 754995). Los financiadores no tuvieron ningún papel en la consideración del diseño del estudio o en la recopilación, el análisis, la interpretación de los datos, la redacción del informe o la decisión de enviar el artículo para su publicación.

Conflicto de intereses: Todos los autores completaron el formulario de divulgación uniforme del ICMJE en www.icmje.org/coi_disclosure.pdf y declaran: apoyo del gobierno francés a través de la Agencia Nacional de Investigación y el programa Horizon Europe de la Unión Europea; AL tiene acciones en Cibiltech, una empresa que desarrolla software; No hay otras relaciones o actividades que puedan parecer haber influido en el trabajo presentado.

El autor principal (el garante del manuscrito) afirma que el manuscrito es un relato honesto, preciso y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que se hayan explicado todas las discrepancias del estudio planificado (y, si corresponde, registrado).

Difusión a los participantes y comunidades de pacientes y público relacionadas: el uso de datos no identificados impide la difusión directa a los participantes. Planeamos compartir el trabajo con las comunidades públicas a través de un comunicado de prensa, redes sociales, conferencias científicas y presentaciones clínicas médicas y de nefrología. Los resultados también serán difundidos por todos los coautores a través de sus instituciones de origen.

Procedencia y revisión por pares: No encargado; revisado por pares externos.

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