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La activación de neutrófilos puede desencadenar una carga de tau que contribuye a la progresión cognitiva de los trastornos crónicos del sueño en personas mayores que no viven con demencia

Jun 24, 2023Jun 24, 2023

BMC Medicine volumen 21, Número de artículo: 205 (2023) Citar este artículo

Detalles de métricas

Investigar la compleja conexión entre la alteración crónica del sueño (CSD) y la progresión cognitiva.

La base de datos de la Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer (ADNI) se utilizó para asignar 784 ancianos sin demencia en dos grupos: un grupo de sueño normal (528 participantes) y un grupo CSD (256 participantes) a través del subelemento del sueño del Inventario neuropsiquiátrico (NPI). Se midieron la transcriptómica sanguínea, los neutrófilos sanguíneos, los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (LCR) de la enfermedad de Alzheimer (EA) y los factores inflamatorios relacionados con los neutrófilos. También investigamos el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA), el modelo de riesgos proporcionales de Cox para factores de riesgo y los efectos de mediación e interacción entre indicadores. La progresión cognitiva se define como la progresión de cognitivamente normal a deterioro cognitivo leve (DCL)/demencia o de DCL a demencia.

La CSD podría afectar significativamente la función cognitiva. Las vías de neutrófilos activados para la progresión cognitiva en CSD se identificaron mediante transcriptómica GSEA, que se reflejó en un aumento del nivel de neutrófilos en sangre y su correlación con la progresión cognitiva en CSD. La alta carga de tau medió la influencia de los neutrófilos en la función cognitiva y exacerbó el riesgo relacionado con la CSD de atrofia del hipocampo izquierdo. Se observaron factores inflamatorios elevados relacionados con los neutrófilos en la progresión cognitiva de la CSD y se asociaron con la carga de tau cerebral.

La vía de los neutrófilos activados que desencadena la patología tau puede subrayar el mecanismo de progresión cognitiva en la CSD.

Informes de revisión por pares

Más de 47 millones de personas en todo el mundo se ven afectadas por la demencia, y se estima que el número se duplicará cada 20 años con el aumento de la esperanza de vida [1, 2]. La enfermedad de Alzheimer (EA) representa del 60 al 70% de todos los casos de demencia [3], y la acumulación de formas tóxicas de β-amiloide (Aβ) y ovillos neurofibrilares tau en el cerebro se considera el principal mecanismo patológico. Según estudios epidemiológicos, las dificultades para dormir son significativamente más comunes entre los ancianos, con una prevalencia del 36 al 69% [4]. Cuando no se tratan, las dificultades para dormir se asocian con graves consecuencias adversas, que van desde una mala salud mental hasta enfermedades cardiovasculares [5]. De acuerdo con el subelemento del sueño del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI), la alteración crónica del sueño (CSD) consta de 8 aspectos, que incluyen dificultad para conciliar el sueño, sueño superficial, despertar temprano, sueño interrumpido, comportamiento nocturno anormal, somnolencia diurna excesiva, levantarse por la noche, y otros comportamientos anormales nocturnos. Existe una relación bidireccional entre el sueño y los trastornos neurodegenerativos, como la EA, causados ​​por patologías Aβ y tau [6]. Se descubrió que los períodos prolongados de vigilia o privación del sueño regulan la liberación extracelular de Aβ [7, 8] y tau [9, 10]. Además de la patología Aβ, otro mecanismo biológicamente potencial que vincula la CSD y el riesgo de demencia es la activación de la respuesta inflamatoria, que se cree que es un evento temprano asociado con el inicio y el curso clínico de la EA [11]. El mecanismo por el cual la inflamación asociada con la patología de la EA regula la relevancia de la CSD para la función cognitiva sigue sin estar claro. Una mejor comprensión del mecanismo del efecto de la CSD en la progresión cognitiva puede ayudar a identificar objetivos potenciales para la prevención de la demencia.

Estudios previos han demostrado que la alteración del sueño puede influir en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) y el sistema nervioso simpático (SNS), que juntos alteran el perfil de expresión génica proinflamatoria [12] e inducen aumentos en la interleucina 6 (IL- 6), proteína C reactiva (PCR) [13], factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interleucina 1β (IL-1β) [14] y molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1) [15] . Evidencias crecientes demostraron que los trastornos del sueño se vinculan con la inflamación sistémica y que los neutrófilos, como marcador de la inflamación no específica en curso y la célula inmunitaria innata de primera línea, pueden inducir la liberación incontrolada de sustancias tóxicas, incluidas las citocinas inflamatorias y materiales que dañan los tejidos. dieciséis]. Se ha demostrado repetidamente que la proporción de neutrófilos a linfocitos está asociada con la apnea obstructiva del sueño [16,17,18]. La activación de los neutrófilos induce la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET), lo que lleva a la desestabilización vascular [19], la ruptura de la barrera hematoencefálica (BBB) ​​[20] y la vulnerabilidad del cerebro al daño [21]. Mientras tanto, las citocinas inflamatorias también promueven la permeabilidad vascular, la adhesión y la migración de neutrófilos [22]. Estos hallazgos sugirieron la importancia de los neutrófilos en la CSD, y nos centraríamos en los efectos de los neutrófilos en la asociación de la CSD y la función cognitiva. En el presente estudio, el análisis longitudinal mostró la asociación de CSD con la progresión cognitiva, y el análisis de enriquecimiento transcriptómico reveló las vías de neutrófilos activados en sujetos cognitivamente progresivos con CSD, lo cual se hizo eco de los análisis de neutrófilos en sangre. La correlación entre la vía de los neutrófilos y la carga de tau en el cerebro puede revelar el mecanismo por el cual la activación de los neutrófilos desencadena la patología de tau para afectar la función cognitiva en la CSD.

Los datos de 2272 adultos se recuperaron de la base de datos de la Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer (ADNI) (http://adni.loni.usc.edu). ADNI es un conjunto de datos multisitio lanzado en 2003 y diseñado para evaluar los síntomas clínicos, las imágenes, los biomarcadores genéticos y bioquímicos de la EA. La recopilación y el intercambio de datos en ADNI fueron aprobados por las juntas de revisión institucional de todas las instituciones participantes. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes o sus tutores de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Los participantes son adultos mayores de 55 a 90 años. Cada participante tuvo una entrevista de evaluación neuropsicológica en persona al inicio y un seguimiento anual [23, 24]. Los criterios de inclusión y exclusión se muestran en el diagrama de flujo (archivo adicional 1). Los sujetos de este estudio recibieron una evaluación del sueño NPI [25, 26] al menos dos veces en las visitas de seguimiento, con un intervalo de 6 meses. Los participantes que reportaron un sueño normal en cada seguimiento fueron seleccionados para el grupo de sueño normal (n = 528), y los sujetos que reportaron dificultades para dormir al inicio y en el seguimiento (≥ 2 veces en total) fueron seleccionados para el grupo de CSD (n = 256). Para evitar el sesgo de información, se excluyeron los pacientes que informaron trastornos del sueño solo una vez. Finalmente, se incluyeron en este estudio un total de 784 ancianos sin demencia. Las evaluaciones detalladas de NPI-sueño se proporcionan en el archivo adicional 2.

Las evaluaciones cognitivas incluyeron el Mini-Examen del Estado Mental (MMSE), la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-cognitiva (ADAS-cog), el Cuestionario de Actividades Funcionales (FAQ), el ADNI-MEM para la memoria y la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA). En el ADNI, los sujetos cognitivamente normales tenían puntajes MMSE de 24 a 30, una calificación clínica de demencia (CDR) de 0 y sin quejas de memoria. Los sujetos con deterioro cognitivo leve (DCL) tenían puntajes MMSE de 24 a 30, un puntaje CDR de 0.5, una queja de memoria informada por el informante y evidencia objetiva de pérdida de memoria. A lo largo del seguimiento, se diagnosticó demencia con puntuaciones MMSE de 20 a 26, una puntuación CDR de 0,5 a 1 y preocupación por la memoria subjetiva informada por el sujeto, el compañero de estudio o el médico. El criterio detallado se puede encontrar en el archivo adicional 2.

Los individuos tuvieron entrevistas en persona al inicio y seguimiento cada 6 meses, y el tiempo de seguimiento fue de hasta 168 meses (28 veces). Un total de 784 ancianos sin demencia participaron en este estudio al inicio del estudio, que incluía sujetos con deterioro cognitivo normal y deterioro cognitivo leve. A través del seguimiento, los individuos cognitivamente estables se definieron como (1) cognitivo normal estable, (2) DCL estable o (3) DCL que cambia a cognitivamente normal. Mientras tanto, los individuos cognitivamente progresivos se definieron como (1) DCL que progresa a demencia o (2) cognitivamente normal que progresa a DCL o demencia.

Después de ayunar durante la noche, la sangre de los participantes se recolectó por la mañana utilizando tubos de vacío con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). Luego, las muestras de sangre se enviaron para su análisis el mismo día de la recolección para un análisis de sangre de rutina, incluido el porcentaje de neutrófilos en sangre.

El ADN se extrajo con el QIAamp®DNA Blood Mini Kit y se amplificó mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con los cebadores directos 5′-ACGGCTGTCCAAGGAGCTG-3′ (rs429358) y 5′-CTCCGCGATGCCGATGAC-3′ (rs7412). El genotipo APOE se realizó mediante tecnología de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP).

Las tasas de cambio anual de los volúmenes del hipocampo se midieron longitudinalmente en 198 sujetos que tenían ≥ 3 evaluaciones de resonancia magnética disponibles proporcionadas por los datos de imágenes de ADNI. Los detalles de la metodología para medir los volúmenes del hipocampo se encuentran en el archivo adicional 3 [27].

Antes del análisis, todas las concentraciones se normalizaron en puntuaciones Z y se excluyeron los valores atípicos superiores a ± 3δ. El LCR de 771 sujetos tenía biomarcadores de EA típicos, incluidas las proteínas Aβ42, p-tau y t-tau. Estos biomarcadores se detectaron utilizando un inmunoensayo Roche Elecsys completamente automatizado y altamente estandarizado. Mientras tanto, el LCR de 189 sujetos tenía factores inflamatorios, incluido el receptor 1,2 del factor de necrosis tumoral (TNFR1,2); factor de crecimiento transformante 1,2,3 (TGFβ1,2,3); interleucina 6,7,21 (IL6,7,21); molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM1); y VCAM1. Estos marcadores inflamatorios se detectaron utilizando inmunoensayos multiplex comercialmente disponibles (Millipore Sigma, Burlington, MA) modificados para los niveles de analitos en LCR.

Se usó el PAXgene Blood RNA Kit (Qiagen Inc., Valencia, CA, EE. UU.) para purificar el ARN total de la sangre total recolectada en un PAXgene Blood RNA Tube. El Affymetrix Human Genome U219 Array (Affymetrix, Santa Clara, CA, EE. UU.) se utilizó para el perfil de expresión en ADNI. La calidad de los datos de expresión génica, incluida la calidad de la muestra, la hibridación y la calidad general de la señal, se analizó con el software Affymetrix Expression Console y Partek Genomic Suite 6.6. Los valores de expresión sin procesar se preprocesaron utilizando el método de normalización robusto de promedio multichip (RMA).

Se realizó un análisis de enriquecimiento en 88 sujetos cognitivamente estables y 54 cognitivamente progresivos con CSD para investigar las vías activadas para la progresión cognitiva. El análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA) [28] en R se utilizó para evaluar el proceso biológico (BP) del término Gene Ontology (GO) a través de c5.go.bp.v7.5.symbols.gmt en la base de datos de firmas moleculares (MSigDB) [28], GO-Biological-Process-2018.txt en la base de datos de Enrichr como conjunto de genes de referencia, y Disease-Perturbations-from-GEO-up.txt en la base de datos de Enrichr [29] para la vía término entre los grupos. Se consideró significativo un valor de p ajustado < 0,05.

Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para variables continuas con distribuciones no normales, mientras que la prueba de chi-cuadrado se utilizó para variables categóricas para probar las diferencias entre los grupos.

El modelo lineal de efectos mixtos representó los efectos de la CSD en los resultados clínicos longitudinales, incluida la función cognitiva y la función de actividad social. El modelo incluía términos aleatorios de pendiente e intersección para cada participante. El efecto de los neutrófilos sobre la función cognitiva se demostró mediante regresión jerárquica. El factor de riesgo de CSD para la progresión cognitiva se predijo utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox dependiente del tiempo. Para controlar la confusión por múltiples factores, como la carga de tau, incluido el LCR, t-tau y p-tau, y otros síntomas psiquiátricos, como depresión, apetito, anomalías, irritabilidad, desinhibición, euforia y agitación, se incluyeron en el modelo de regresión de Cox. . Para eliminar la diferencia causada por un rango de función cognitiva entre normal y MCI, además de los factores demográficos, se incorporó la puntuación de cognición global inicial (MMSE) en el modelo de regresión de Cox para evaluar el riesgo de progresión cognitiva de CSD o neutrófilos. Se utilizó una curva spline cúbica restringida (RCS) para explorar la asociación entre los neutrófilos en sangre y el resultado cognitivo. RCS permite la identificación del umbral de neutrófilos en el riesgo de progresión cognitiva. Según el umbral de 61,33, dividimos la cohorte en dos subgrupos (grupo de neutrófilos bajos < 61,633 % versus grupo de neutrófilos altos > 61,633 %). Además, se utilizó una curva de Kaplan-Meier para trazar el riesgo de progresión cognitiva. Para determinar las tasas de cambio anuales en la cognición y el volumen del hipocampo, utilizamos modelos mixtos lineales ajustados con MMSE, ADAS-cog, FAQ, MoCA, ADNI-MEM y volúmenes del hipocampo como variables dependientes y el tiempo (años desde el inicio) como variables independientes. controlando la intersección aleatoria y la pendiente. Luego, se creó una pendiente para la tasa de cambio anual para cada sujeto. Los análisis longitudinales se restringieron a sujetos con al menos 3 puntos de tiempo.

Análisis de sangre de rutina de neutrófilos y factores inflamatorios del LCR, incluidos TNFR1,2; TGFβ1,2,3; IL-6,7,21; ICAM1; y VCAM1 se compararon entre los grupos normal y CSD mediante la prueba U de Mann-Whitney. Se utilizó la corrección de Benjamini-Hochberg para ajustar el valor de p.

Utilizamos el análisis de covarianza (ANCOVA) para probar si la positividad de t-tau o p-tau en el LCR agravó la asociación entre la CSD y la atrofia del hipocampo, después de controlar los efectos principales del sueño, la carga de tau (LCR p-tau o t-tau) , edad, sexo, educación, APOE y volumen intracraneal. La positividad p-tau se definió como p-tau > 21,8 pg/ml, y la positividad t-tau se definió como t-tau > 245 pg/ml. El valor p se corrigió utilizando una corrección de Bonferroni con un umbral α de 0,025.

El análisis de mediación se utilizó para explorar qué vías mediaban en el vínculo entre los neutrófilos sanguíneos y la función cognitiva. A través del análisis exploratorio, asignamos X como el porcentaje de neutrófilos en sangre, M (mediador) como la carga de tau cerebral (LCR t-tau o p-tau al inicio) e Y como el resultado (función cognitiva y función de actividad social a los 2 años). hacer un seguimiento). Luego interpretamos el efecto total como la amplitud de los neutrófilos en la progresión cognitiva, tanto directamente como a través de los intermediarios de la patología tau. A continuación, estimamos los efectos de la carga de tau en el resultado cognitivo después de observar la asociación de un mediador potencial. Se incluyeron como covariables la edad, la educación, el sexo y el genotipo APOE, y los efectos totales, directos e indirectos se estimaron mediante el modelo 4 (mediación) de la macro PROCESS del paquete bruceR en R con un módulo de bootstrapping de 1000 iteraciones.

La significación estadística de todas las pruebas tuvo un valor de p < 0,05. Todos los análisis se realizaron con SPSS 17.0 o R versión 4.2.0.

En el presente estudio se incluyeron un total de 784 ancianos, y sus características de ADNI se resumen en la Tabla 1. Los participantes tenían 72,91 ± 7,04 años, puntajes MMSE de 28,31 ± 1,72 y educación moderada de 16,29 ± 2,64 años. . Los participantes masculinos representaron el 55,7% del total de participantes. Los sujetos con CSD tenían menos educación, una función cognitiva más deteriorada y una función de actividad social más baja (p <0.05) (Tabla 1, Fig. 1A1-A5). Los ancianos cognitivamente progresivos con CSD tendían a ser portadores de APOE ε4.

Un total de 784 personas tuvieron entrevistas en persona al inicio y en el seguimiento anual, con un tiempo total de seguimiento de hasta 168 meses (n = 4253 personas-tiempo en total). Los sujetos con CSD mostraron más deterioro cognitivo longitudinal y una función de actividad social más baja en comparación con el sueño normal. No hay una diferencia significativa en la pendiente de las líneas entre los dos grupos (Fig. 1B1-B5).

Durante el período de seguimiento, en el grupo de CSD, hubo 35 sujetos cognitivos normales estables, 125 sujetos con DCL estable, 22 sujetos normales que desarrollaron DCL y 74 sujetos con DCL que desarrollaron demencia. En el grupo de sueño normal, había 224 sujetos cognitivos normales estables, 175 sujetos con DCL estable, 33 sujetos normales que desarrollaron DCL, 84 sujetos con DCL que desarrollaron demencia, 1 sujeto normal que desarrolló demencia y 11 sujetos con DCL que volvieron a la normalidad. Los resultados del análisis de Kaplan-Meier mostraron una diferencia significativa en la proporción acumulada de individuos con estabilidad cognitiva entre los grupos de sueño normal y CSD (p = 0,009) (Fig. 1C). El grupo CSD mostró un mayor riesgo de progresión cognitiva en comparación con el grupo de sueño normal, según el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con edad, años de educación, sexo, APOE, carga de tau cerebral, MMSE inicial y múltiples síntomas psiquiátricos como covariables (Fig. .1D).

La CSD puede aumentar significativamente el riesgo de deterioro cognitivo. Las diferencias significativas en MMSE, FAQ, MoCA y ADNI-MEM entre los grupos de sueño normal y CSD al inicio del estudio, excepto por la puntuación ADAS-cog. NS p > 0,05, *p < 0,05, ***p < 0,001 (A1-A5). Las diferencias en MMSE, ADAS-cog, FAQ, MoCA y ADNI-MEM en el seguimiento entre los dos grupos según el modelo lineal de efectos mixtos después del ajuste por edad, años de educación, sexo y estado de APOE. No hay diferencia significativa en la pendiente de las líneas entre los dos grupos (B1–B5). Una curva de Kaplan-Meier mostró que el grupo CSD se asoció con un mayor riesgo de progresión cognitiva que el grupo de sueño normal (C). El modelo de riesgos proporcionales de Cox estimó el riesgo de progresión cognitiva en CSD después del ajuste por edad, años de educación, sexo, estado de APOE, MMSE inicial, LCR t-tau, LCR p-tau y múltiples síntomas psiquiátricos (D)

Entre los ancianos CSD, había 88 sujetos cognitivamente estables y 54 cognitivamente progresivos. Se utilizaron un total de 19.456 genes expresados ​​para GSEA. El análisis del proceso biológico (BP) GO mostró que las vías relacionadas con la activación de neutrófilos se enriquecieron significativamente en sujetos cognitivamente progresivos de las bases de datos Enrichr (Fig. 2A1, A2) y MSig (Fig. 2C1, C2). El análisis de la vía de la enfermedad mostró que la vía relevante para la EA se enriqueció significativamente en sujetos cognitivamente progresivos de la base de datos Enrichr (Fig. 2B1, B2).

Las vías patológicas de los neutrófilos activados y la EA para la CSD cognitivamente progresiva a través del análisis de enriquecimiento. El análisis GO-BP mostró las vías relacionadas con la activación de neutrófilos de la base de datos Enrichr (A1, A2) y la base de datos MSig (C1, C2), y el análisis de enriquecimiento de la enfermedad mostró las vías relacionadas con la patología de EA de la base de datos Enrichr (B1, B2) en sujetos cognitivamente progresivos en comparación con sujetos cognitivamente estables con CSD

Un total de 720 participantes se sometieron a análisis de sangre de rutina de neutrófilos, y 771 sujetos se sometieron a la prueba de biomarcadores de AD en LCR. Los sujetos cognitivamente progresivos con CSD tenían un mayor porcentaje de neutrófilos en sangre en comparación con los sujetos cognitivamente normales con CSD; sin embargo, no hubo diferencia en el porcentaje de neutrófilos en sangre entre sujetos cognitivamente progresivos y cognitivamente normales sin CSD (Tabla 1) (Fig. 3A1) (p ajustado < 0,05). Hubo diferencias significativas en los niveles de Aβ, t-tau o p-tau entre sujetos cognitivamente normales y cognitivamente progresivos, tanto en el grupo de sueño normal como en el de CSD (Tabla 1) (p ajustado < 0,05) (Tabla 1). La regresión jerárquica demostró el impacto del porcentaje de neutrófilos en el cambio anual de la función cognitiva, incluidos FAQ, MMSE, ADAS-cog y ADNI-MEM en todos los sujetos (Tabla 2).

Las diferencias significativas en el porcentaje de neutrófilos en sangre entre los grupos cognitivamente estables y cognitivamente progresivos con CSD al inicio del estudio. NS adj p > 0,05, *adj p < 0,05 (A). El riesgo relativo de progresión cognitiva fue superior a 1,0 para el umbral de neutrófilos (%) de 61,633, y la relación entre los neutrófilos (%) y la HR correspondiente fue lineal por encima de este umbral en sujetos CSD (B1), pero no hubo tal relación en sujetos con sueño normal (B2). A través del modelo de riesgos proporcionales de Cox, el porcentaje de neutrófilos en sangre fue un factor de riesgo para la progresión cognitiva en el grupo CSD (C1) pero no en el grupo de sueño normal (C2). Una curva de Kaplan-Meier que muestra que los sujetos con mayores porcentajes de neutrófilos en sangre se asociaron con un mayor riesgo de progresión cognitiva (D). La prueba de Spearman mostró que el porcentaje de neutrófilos y el grupo de neutrófilos se correlacionaron con los niveles de biomarcadores de AD en el LCR, la función cognitiva inicial y los cambios anuales en la función cognitiva, incluidos ADAS-cog, MoCA, MMSE, FAQ y MEM. *adj p < 0,05 (E)

Se realizó un análisis RCS para investigar más a fondo la relación entre los neutrófilos en sangre y el resultado cognitivo, y el riesgo de progresión cognitiva aumentó con el aumento de los niveles de neutrófilos en sangre en sujetos con CSD (Fig. 3B1), con un umbral de 61,633 para el porcentaje de neutrófilos en sangre. Esta relación de este tipo no se observó en sujetos con sueño normal (Fig. 3B2). Las personas con niveles más altos de neutrófilos mostraron un mayor riesgo de progresión cognitiva a través de la regresión de Cox, con edad, educación, sexo, APOE y MMSE inicial como covariables en sujetos con CSD (Fig. 3C1), pero no en sujetos con sueño normal (Fig. 3C2). ). El análisis de supervivencia utilizando la curva de Kaplan-Meier reveló que los sujetos con niveles más altos de neutrófilos tenían una tendencia significativa a la progresión cognitiva en todos los sujetos (Fig. 3D). También se observaron correlaciones significativas entre los neutrófilos en sangre y los cambios anuales en la función cognitiva, incluidos MMSE, MEM, FAQ, MoCA y ADAS-cog (p ajustado < 0,05) (Fig. 3E).

Investigamos si los niveles más altos de t-tau y p-tau exacerbaron el efecto de la CSD en el futuro volumen del hipocampo. Nuestros hallazgos mostraron una interacción significativa entre la CSD y la positividad p-tau (F = 7,847, p ajustada = 0,021) y la interacción entre la CSD y la positividad t-tau (F = 8,459, p ajustada = 0,018) en la tasa de cambio anual del hipocampo izquierdo. volumen en muestras con mayor cantidad de neutrófilos (Fig. 4B1, B2), pero sin resultados significativos en todas las muestras (Fig. 4A1, A2), después de controlar los efectos principales del sueño, la carga de tau (niveles t-tau o p-tau ), y demografía. Además, no se observó tal interacción en la tasa de cambio anual del volumen del hipocampo derecho. Descubrimos que t-tau y p-tau mediaban la asociación entre los neutrófilos sanguíneos y la función cognitiva (ADAS-cog, MMSE y FAQ) a los 2 años de seguimiento. Se consideró que el efecto de mediación era parcial, con una proporción de mediación que oscilaba entre el 21 y el 36 % (fig. 4C1-C6).

Los efectos de interacción y mediación del porcentaje de neutrófilos en sangre sobre la carga de tau en el cerebro. El efecto de interacción de la carga de tau en los cambios longitudinales relacionados con el sueño en el volumen del hipocampo se observó en la muestra de neutrófilos altos (B1, B2) pero no en la muestra agrupada (neutrófilos altos y bajos) (A1, A2). NS adj p > 0,05, *adj p < 0,05. El análisis de mediación mostró los efectos de mediación de la carga de tau, incluidos t-tau (C1-C3) y p-tau (C4-C6) en LCR, sobre el porcentaje de neutrófilos en sangre en un seguimiento de 2 años de los resultados cognitivos. Las líneas azules mostraban el efecto total (c), las líneas punteadas azules mostraban el efecto directo (c′) y las líneas verdes representaban los efectos de mediación (a*b) de la carga de tau. El peso de la ruta se expresó como un efecto y un valor p

Evaluamos los factores inflamatorios del LCR en 189 sujetos y encontramos que niveles más altos de factores inflamatorios, incluidos ICAM1, VCAM1, TNFR2 y TGFβ1, estaban presentes en sujetos cognitivamente progresivos con CSD (p ajustado < 0,05) pero no en sujetos cognitivamente progresivos con sueño normal (Tabla 1, Fig. 5A1-A4). Otros seis factores inflamatorios, incluidos TNFR1; TGFβ2,3; IL-6,7,21, no se observaron significativamente diferentes entre los grupos (Tabla 1). El análisis de correlación mostró que estos cuatro factores inflamatorios se asociaron significativamente con los niveles de p-tau (Fig. 5B1-B4) y t-tau (Fig. 5C1-C4) en LCR, especialmente en individuos con CSD (p < 0.05).

La diferencia en los factores inflamatorios relacionados con los neutrófilos, incluidos CSF ICAM1, VCAM1, TNFR2 y TGFβ1, entre los grupos cognitivamente estables y cognitivamente progresivos en ancianos con CSD pero no en ancianos con sueño normal. NS adj p > 0,05, *adj p < 0,01 (A1–A4). Estos cuatro factores se correlacionaron significativamente con los niveles de p-tau en LCR (B1-B4) y los niveles de t-tau en LCR (C1-C4)

El presente estudio tuvo cuatro hallazgos principales. Primero, la CSD podría afectar significativamente la función cognitiva. En segundo lugar, encontramos efectos significativos de los neutrófilos en sangre sobre la progresión cognitiva inducida por CSD. En tercer lugar, la carga de tau medió la asociación de los neutrófilos sanguíneos con la función cognitiva y aumentó el riesgo de atrofia del hipocampo izquierdo relacionado con la CSD. En cuarto lugar, los factores inflamatorios relacionados con los neutrófilos estaban elevados y correlacionados con la carga de tau en ancianos cognitivamente progresivos con CSD.

Nuestros resultados fueron consistentes con investigaciones longitudinales previas que muestran que la CSD puede predecir la progresión cognitiva [30, 31]. Encontramos una diferencia significativa en la función cognitiva entre los grupos de sueño normal y CSD después de 14 años de seguimiento. También se ha informado que las dificultades para dormir se relacionan con un mayor riesgo de EA. Un estudio de 20 participantes infundidos con C-leucina para medir la cinética de Aβ mostró que la privación aguda del sueño aumentó los niveles de Aβ38, Aβ40 y Aβ42 durante la noche en un 25 a 30% [32]. También se detectaron p-tau patológicamente altos y gliosis en el hipocampo de ratones CSD [33]. A diferencia de investigaciones anteriores, no encontramos cambios significativos en los niveles de Aβ, t-tau o p-tau en sujetos CSD, sino solo en ancianos cognitivamente progresivos, ya sea que tuvieran CSD o no. Este hallazgo sugiere que la patología de la EA no es la patología característica principal del deterioro cognitivo en la CSD, sino que está estrechamente relacionada con ella.

La GSEA reveló la activación de los neutrófilos y la patología de la EA como vías potenciales. Se ha demostrado que la tauopatía, una característica patológica típica de la EA, causa trastornos del sueño. La interrupción del sueño también se ha observado en el modelo de ratón transgénico con mutación tau humana sobreexpresada [34]. En particular, encontramos cambios significativos en los niveles de t-tau y p-tau en los sujetos cognitivamente progresivos con CSD. En relación con la patología tau, la vía de los neutrófilos activados se estudió menos. Estudios previos mostraron que el estrés social aumenta la expresión de genes inflamatorios en el transcriptoma de leucocitos [35]. Un estudio de la privación parcial del sueño nocturno también encontró un cambio en los perfiles transcripcionales de los leucocitos hacia la expresión de genes asociados con la senescencia celular [36]. Descubrimos que los neutrófilos en sangre aumentaron en sujetos cognitivamente progresivos con CSD. Del mismo modo, el estado de hiperactividad de los neutrófilos también se ha asociado con la tasa de progresión cognitiva [37]. Según el Framingham Heart Study, las personas con una mayor proporción de neutrófilos a linfocitos tenían un mayor riesgo de demencia posterior [38]. Nuestro estudio encontró un riesgo significativo de progresión cognitiva relacionado con los niveles de neutrófilos en sangre en personas con CSD.

A continuación, investigamos la interacción entre las dos vías: patología de EA y activación de neutrófilos, y cómo esta interacción contribuyó a la progresión cognitiva de la CSD. El análisis de mediación mostró que t-tau y p-tau mediaron la asociación entre los neutrófilos sanguíneos y la progresión cognitiva, y los efectos variaron del 21 al 36 %. El análisis de interacción mostró que, en el contexto de niveles elevados de neutrófilos en sangre, niveles elevados de t-tau y p-tau en el LCR podrían exacerbar el efecto de la CSD sobre la atrofia del hipocampo izquierdo. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la neuroinmunidad relacionada con los neutrófilos posiblemente podría desencadenar o agravar la patología tau, contribuyendo a la atrofia del hipocampo izquierdo y la posterior progresión cognitiva en la CSD.

A través de la regresión jerárquica, encontramos que los neutrófilos en sangre impactaron el cambio anual en la función cognitiva independientemente de los niveles de t-tau y p-tau en el LCR, a pesar de los pequeños valores de cambio de R2 entre los modelos con y sin neutrófilos. El posible mecanismo es que la activación de los neutrófilos en la CSD comienza en la etapa inicial, luego migra al espacio perivascular del cerebro y finalmente desencadena la patología tau, lo que tal vez explique el efecto pequeño pero significativo de los neutrófilos en la progresión cognitiva. Por lo tanto, predijimos que los factores inflamatorios aguas abajo de los neutrófilos podrían tener efectos directos sobre la progresión cognitiva a través de la patología tau. Los neutrófilos tienen un ciclo de vida muy corto de hasta 6 días en la circulación periférica [39]. En la inflamación típica, los neutrófilos se eliminan cuando se resuelve el insulto inflamatorio inicial. Sin embargo, en la CSD, los neutrófilos son reclutados por quimiocinas, como la interleucina 8 (IL8) y el complemento C5a, y migran al espacio pericerebrovascular. Como resultado, los neutrófilos pueden adherirse a las células endoteliales, cruzar la barrera hematoencefálica y liberar factores inflamatorios que causan daño neuronal [40].

Encontramos cuatro factores que aumentaron significativamente en LCR, incluidos ICAM1, VCAM1, TNFR2 y TGFβ1. ICAM1 y VCAM1 necesarios para la adhesión de neutrófilos y la migración transendotelial se expresan en gran medida en las células endoteliales [41]. TNFR2 se expresa principalmente en células inmunitarias, como los neutrófilos, y actúa como una potente citocina proinflamatoria. TGFβ1 ha sido implicado en la activación de células mieloides, particularmente en la activación y desgranulación de neutrófilos [42]. Debido a la naturaleza inflamatoria y adherente de los neutrófilos de estos cuatro factores, su regulación al alza sugiere que la activación de la vía descendente de los neutrófilos se produce durante la progresión cognitiva de la CSD. Además, sus niveles se correlacionaron con LCR t-tau y p-tau, lo que indica que la vía de los neutrófilos activados estaba estrechamente relacionada con la carga de tau y la función cerebral. Resultados similares de un gran estudio de cohortes encontraron que los niveles más altos de ICAM1 en el LCR aumentaron el riesgo de desarrollar demencia por EA y se asociaron con niveles elevados de t-tau y p-tau en el LCR [43]. Además, el tratamiento crónico con TNF aumentó la liberación de agregados de proteínas extracelulares tóxicas que se relacionan con la patología de la EA [44]. Los hallazgos anteriores indican que las citocinas inflamatorias asociadas a los neutrófilos pueden inducir una neurotoxicidad sinérgica que exacerba la neurodegeneración.

El presente estudio tuvo algunas limitaciones. Debido a la falta de datos de seguimiento sobre los neutrófilos en sangre, la tendencia de los neutrófilos en sangre en CSD no estaba clara. Además, solo se realizaron análisis de t-tau y p-tau en LCR, pero no imágenes PET de tau, lo que limitó la investigación de la patología regional de tau en CSD. Además, este estudio incluyó sujetos cognitivamente normales y con DCL al inicio del estudio, lo que puede haber afectado el sesgo de heterogeneidad de la población. Por lo tanto, la puntuación de la función cognitiva de referencia se incorporó al análisis de regresión de Cox para eliminar el sesgo cognitivo. La tauopatía de los neutrófilos sanguíneos y el LCR se identificaron como posibles vías clave en la cohorte de ADNI, y se necesitan futuros estudios de múltiples cohortes para una mayor validación.

En resumen, este estudio muestra que la CSD está asociada con la progresión cognitiva y que la vía de los neutrófilos activados está involucrada en este proceso. La neuroinmunidad relacionada con los neutrófilos puede exacerbar la patología tau, lo que contribuye a la progresión cognitiva en el contexto de la CSD.

ADNI está disponible en http://adni.loni.usc.edu.

enfermedad de alzheimer

Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-cognitiva

Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer

Análisis de covarianza

β-amiloide

Barrera hematoencefálica

Proceso biológico

Calificación clínica de demencia

Proteína C-reactiva

Alteración crónica del sueño

Fluido cerebroespinal

Ácido etilendiaminotetraacético

Cuestionario de actividades funcionales

Ontología de genes

Análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes

Hipotálamo-hipófisis-suprarrenal

Molécula de adhesión intercelular 1

interleucina 1β

interleucina 6

interleucina 6

Defecto cognitivo leve

Mini-examen del estado mental

Evaluación cognitiva de Montreal

Trampas extracelulares de neutrófilos

Inventario Neuropsiquiátrico

Spline cúbico restringido

Polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción

Robusto promedio multichip

Sistema nervioso simpático

Transformando el factor de crecimiento 1

Receptor del factor de necrosis tumoral

factor de necrosis tumoral α

Molécula de adhesión de células vasculares-1

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La recopilación y el intercambio de datos para la sección de datos de ADNI fue financiado por la Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer (ADNI) (Institutos Nacionales de Salud Subvención U01 AG024904) y DOD ADNI (Premio del Departamento de Defensa número W81XWH-12-2-0012). ADNI está financiado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y el Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería ya través de generosas contribuciones de las siguientes organizaciones: AbbVie; Asociación de Alzheimer; Fundación de Descubrimiento de Medicamentos para el Alzheimer; Araclon Biotecnología; BioClínica, Inc.; Biogen; Compañía Bristol-Myers Squibb; CereSpir, Inc.; Cogestado; Eisai Inc.; Elan productos farmacéuticos, Inc.; Eli Lilly y Compañía; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd. y su empresa afiliada Genentech, Inc.; fujirebio; atención médica de GE; IXICO Ltda.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Investigación y Desarrollo Farmacéutico LLC.; luminosidad; lundbeck; Merck & Co., Inc.; Diagnósticos de escala meso, LLC.; Investigación NeuroRx; Tecnologías Neurotrack; Corporación Farmacéutica Novartis; Pfizer Inc.; imágenes piramales; Servier; Compañía Farmacéutica Takeda; y Terapéutica de Transición. Los Institutos Canadienses de Investigación en Salud financian los sitios clínicos de ADNI en Canadá. Las contribuciones del sector privado son facilitadas por la Fundación para los Institutos Nacionales de Salud (www.fnih.org). El Instituto de Investigación y Educación del Norte de California es la organización beneficiaria, y el estudio está coordinado por el Instituto de Investigación Terapéutica del Alzheimer de la Universidad del Sur de California. Los datos de ADNI son publicados por el Laboratorio de Neuroimagen de la Universidad del Sur de California.

Los datos de este artículo se obtuvieron de la base de datos de la Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer (ADNI) (http://adni.loni.usc.edu). Los investigadores de ADNI contribuyeron al diseño y los datos de ADNI, pero no participaron en el análisis ni en la redacción de este informe. Se puede encontrar una lista completa de investigadores de ADNI en http://adni.loni.usc.edu/wpcontent/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknow-ledgement_List.pdf.

El estudio cuenta con el apoyo parcial de subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82271607, 81830059, 81301139), el Subproyecto Especial de Ciencia y Tecnología Estratégicas Líderes de la Academia de Ciencias de China (XDA12040101), el Proyecto del Centro de Investigación Clínica de Shanghái Centro de Salud Mental (CRC2017ZD02) y el Programa Nacional de Apoyo a la Ciencia y la Tecnología de China (2009BAI77B03).

Lin Sun, Jie Zhang y Wei Li han contribuido igualmente a este trabajo.

Departamento de Psiquiatría, Centro de Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados, Centro de Salud Mental de Shanghái, Escuela de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái, No. 600 South Wanping Road, Distrito de Xuhui, Shanghái, China

Lin Sun, Wei Li, Jianhua Sheng y Shifu Xiao

Laboratorio clave de reparación y regeneración de lesiones de la columna vertebral y la médula espinal del Ministerio de Educación, Departamento de Ortopedia del Hospital Tongji, Facultad de Medicina, Universidad de Tongji, Shanghái, China

jie zhang

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SL diseñó y redactó el manuscrito. SL, ZJ y LW analizaron los datos. XSF y SJH supervisaron el experimento. La base de datos ADNI proporcionó datos de apoyo para este estudio. Los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Lin Sun, Jianhua Sheng o Shifu Xiao.

La recopilación y el intercambio de datos en el ADNI fueron aprobados por las juntas de revisión institucional de todas las instituciones participantes. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes o sus tutores legales de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

Todos los sujetos dieron su consentimiento por escrito para publicar los resultados.

Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

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Flujograma de los criterios de inclusión y exclusión.

Métodos complementarios para calcular el volumen del hipocampo.

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Recibido: 18 enero 2023

Aceptado: 25 de mayo de 2023

Publicado: 06 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-023-02910-x

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